Gentherapie - "Die letzte Hoffnung?"
In Deutschland werden derzeit bevorzugt schwerstkranke Patienten, für die es keine anderen Heilmethoden gibt, mit Gentherapie behandelt. Für diese Menschen ist die Gentherapie die letzte Chance auf eine Heilung und die Rückkehr in ein „normales Leben“. Das bekannteste Beispiel sind die monogenetischen Immunerkrankungen, für die eine Knochenmarkspende derzeit die einzige Aussicht auf Heilung ist. Oft wird ein passender Spender nicht gefunden oder aber viel zu spät, so dass die Wiederherstellung des Immunsystems nicht oder nur eingeschränkt möglich ist.

    
           David Vetter                            Rhys Evans

SCID
Severe combined immunodeficiency (dt. schwerer kombinierter Immundefekt) ist ein Überbegriff für Krankheiten des Immunsystems. Es handelt sich um eine sehr seltene Krankheit. An SCID erkranken 1:50.000 bis 1:100.000 Säuglinge. Die sogenannten T-Zellen und B-Zellen des erworbenen Immunsystems müssen nach der Geburt ausreifen, um eine vollständige Immunabwehr zu leisten. Diese Zellen sind bei SCID-Patienten funktionell stark beeinträchtigt oder sie fehlen völlig. Thymusdrüse und Lymphknoten der Patienten sind oft unterentwickelt. Säuglinge mit SCID erkranken in den ersten Lebensmonaten an lebensbedrohlichen Infektionen durch Erreger, die bei Menschen mit normal ausgebildetem Immunsystem keine Probleme bereiten. Dazu gehören Lungenentzündungen, schwerste Durchfälle und Infektionen der Haut. Diese Infektionen verbreiten sich ungebremst im ganzen Körper und können zu einer Blutvergiftung führen. Darum müssen diese Patienten in einer völlig sterilen Umgebung leben, meist einem hermetisch abgeschlossenen Kunststoffzelt. Das hat den Begriff „Bubble Kids“ geprägt. Von SCID betroffene Kinder sind durch die ständigen Infektionen stark in ihrer Entwicklung gestört. Die Infektionen können zwar mit Antibiotika und Immunglobulinen behandelt werden, aber die Chance auf eine endgültige Heilung von SCID bietet bisher nur die Stammzell- oder Knochenmarkstransplantation mit einem passenden Spender sowie in einigen Fällen die Gentherapie.

Septische Granulomatose
Kurz CGD (chronic granulomatous disease). Patienten mit septischer Granulomatose leiden unter schweren, häufig nicht heilbaren Pilz- und Bakterieninfektionen, die zu schweren Organschäden und schließlich zum Tode führen können. Ursache des Defekts ist die mangelhafte Abtötung der eingedrungenen Erreger durch Fresszellen (Phagozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten). Wenn gesunde Fresszellen auf Bakterien oder Pilze treffen, werden in den Fresszellen durch ein Enzym (NADPH-Oxidase) toxische Sauerstoffverbindungen produziert, mit deren Hilfe die Fresszellen Bakterien und Pilze abtöten. Bei Patienten mit septischer Granulomatose liegt durch einen angeborenen genetischen Defekt eine Funktionsstörung der NADPH-Oxidase vor, so dass Fresszellen in den Körper eindringende Erreger nicht mehr beseitigen können. Die bisherige Standardbehandlung der septischen Granulomatose ist die Übertragung eines gesunden Immunsystems durch Stammzelltransplantation. Die Transplantation gut passender fremder Spenderzellen steht aber für die Mehrzahl betroffener Patienten nicht zur Verfügung und ist wegen der bestehenden schweren Infektionen für diese Patienten mit besonders großen Risiken behaftet. Gentherapie an körpereigenen Blutstammzellen stellt auch hier eine mögliche Alternative dar.

Beispiel: David Vetter (1971-1984)

  

David Phillip Vetter ist der zweite Sohn der Familie Vetter, bei dem die Erkrankung X-SCID festgestellt wird. Bei X-SCID liegt das defekte Gen auf dem X-Chromosom, daher sind nur Jungen betroffen (Mädchen tragen im Gegensatz zu Jungen ein zweites X-Chromosom, das gewöhnlich eine intakte Kopie des Gens enthält). Der erste Sohn stirbt sieben Monate nach der Geburt – Diagnose: „ein fehlendes Immunsystem“. Die behandelnden Ärzte sagen den Eltern eine 50%ige Chance voraus, dass der nächste Junge gesund zur Welt kommt. Außerdem sei es im Falle einer Erkrankung möglich, das Kind solange in einem sterilen Isolator zu behandeln, bis ein geeigneter Knochenmarkspender gefunden wird.

Die Eltern entscheiden sich für eine erneute Schwangerschaft. Leider ist auch David von der Erkrankung betroffen. Sekunden nach Verlassen des Mutterleibes kommt David in ein steriles Plastikzelt, die „Bubble“ – für den Rest seines Lebens, 13 Jahre, sein Zuhause, da kein geeigneter Spender für eine Knochenmarktransplantation gefunden wird.

Alles, was David zum Leben benötigt, Luft, Wasser, Essen und Kleidung muss desinfiziert werden, bevor es ins Sterilzelt gelangt. Ein passender Knochenmarksspender wird nicht gefunden und so ist die „Bubble“, die als vorübergehende Lösung gedacht war, jetzt sein Zuhause. Ein eigener Raum wird David zunächst im Krankenhaus zur Verfügung gestellt und im Laufe der Jahre muss David mehrmals umziehen, da er und die „Bubble“ einen immer größer werdenden Raum beanspruchen. Die Eltern und Wissenschaftler versuchen, David ein halbwegs normales Leben zu ermöglichen, mit Unterricht und Fernsehen. Aber David realisiert mehr und mehr seine Situation und wird sich der Welt „draußen“ bewusst. Dieses Bewusstsein und das Fehlen von direktem, menschlichem Kontakt führen mit der Zeit zu psychischen Problemen. David wird zunehmend aggressiv und depressiv. Ein eigens von der NASA hergestellter, 50.000 Dollar teurer „Raumanzug“, der ihm mehr Freiheit verschaffen soll, bringt nicht den gewünschten Erfolg. Am Tag der Übergabe weigert sich David den Anzug vor der Presse und vor den Wissenschaftlern zu demonstrieren. Auch danach trägt er den Anzug nur wenige Male bevor er heraus wächst – das Nachfolgemodell trägt er gar nicht.

Nach einigen Jahren wird die Situation immer schwieriger. David ist ein fast ausgewachsener Junge und die Aussicht auf Heilung ist genauso gering wie bei seiner Geburt. Die Ärzte haben Angst, dass David mit zunehmendem Alter immer unberechenbarer und damit unkontrollierbar wird. Die Eltern und Ärzte entscheiden sich jetzt doch für eine Knochenmarksspende von seiner Schwester Katherine. Wenige Monate nach der Transplantation bekommt David Fieber, Durchfall und Erbrechen, gefürchtete Nebenwirkungen einer nicht optimal verlaufenden Knochenmarktransplantation. Um ihn behandeln zu können, müssen ihn die Ärzte aus dem Sterilzelt nehmen. David Vetter verlässt 1984 zum ersten Mal die „Bubble“. Katherines Knochenmark enthält ein ruhendes Epstein-Barr-Virus, das sich in Davids Körper ungehindert ausgebreitet hat und jetzt Krebs auslöst. Zwei Wochen später stirbt David.

Eine Gentherapie stand für ihn damals noch nicht zur Verfügung. Das Konzept war zwar schon entwickelt, nicht aber die dafür notwendige Technologie.

Beispiel: Rhys Evans

   

“Bubble Baby” Rhys Evans ist 2002 der erste Patient in Großbritannien, der erfolgreich gentherapeutisch behandelt wird. Rhys kommt mit X-SCID, einer Form von SCID, die auf dem X-Chromosom liegt und meist an Jungen vererbt wird, auf die Welt. Mit vier Monaten, nach dem Abstillen, zeigen sich die ersten Symptome der Krankheit. Eine Reihe von Atemwegsinfektionen führt zu einer schweren Lungenentzündung. Zuvor war die Immunabwehr durch die Antikörperversorgung über die Muttermilch gewährleistet. Eine Knochenmarktransplantation, die Standardtherapie bei X-SCID, kommt nicht in Frage, da ein geeigneter Knochenmarkspender für Rhys nicht gefunden wird. Seine Eltern entscheiden sich für die Behandlung mit einer Gentherapie. Rhys werden Zellen aus dem Knochenmark entnommen. Eine intakte Kopie des Gens, das bei X-SCID defekt ist, wird mit einer Genfähre, einem abgeschwächten Mausretrovirus, in die Stammzellen des Knochenmarks geschleust. Die „reparierten“ Zellen werden Rhys wieder über eine einfache Transfusion zurückgegeben. Nach ein paar Monaten erhöht sich die Anzahl seiner Lymphozyten rapide. Die Immunabwehr funktioniert. Seitdem kann Rhys ein normales Leben führen: er kann mit anderen Kindern spielen und mit seinen Eltern in den Urlaub fahren.

Allerdings muss die Familie mit einer großen Ungewissheit leben. Bei einer ähnlichen Studie in Paris ist es bei einigen der behandelten Kinder zur Auslösung einer Leukämie (Blutzellkrebs) als Nebenwirkung der Gentherapie gekommen, die nicht in allen Fällen erfolgreich behandelt werden konnte. Künftige Studien sollen nun den langfristigen Erfolg der Behandlung sicherstellen und zugleich das Risiko der Nebenwirkungen reduzieren.

Was zeigen die Beispiele dieser beiden Patientengeschichten?
Die Beispiele von David Vetter und Rhys Evans verdeutlichen die Entwicklung in der Gentherapie. Es gibt viele schwere Erkrankungen, die mit herkömmlichen Methoden nicht beherrschbar sind und für die Gentherapie eine ernstzunehmende Option darstellt. Allerdings befinden wir uns am Anfang der Entwicklung dieser neuen Therapieform. Trotz erster Erfolge sind leider auch Rückschläge und Nebenwirkungen zu verzeichnen. Das Ziel ist, auf der Grundlage klarer wissenschaftlicher Erkenntnisse Schritt für Schritt das „therapeutische Fenster“ zu öffnen und zugleich Nebenwirkungen zu reduzieren.