Um die Sicherheit in der Anwendung am Patienten zu erhöhen, wird an zahlreichen Eigenschaften der Vektoren angesetzt:

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  • Die idealen Bedingungen für die Produktion der Vektoren sind zu finden und Versuchssysteme zu entwickeln, die einen sensitiven Nachweis der übertragenen Gene oder möglicher kontaminierender Produkte ermöglichen.
  • Bei der Produktion viraler Vektoren werden die notwendigen viralen Gene auf verschiedene künstliche „Genkassetten“ verteilt, um einen Zusammenbau von vermehrungsfähigen, infektiösen Viren zu vermeiden.
  • Architektur und Inhalt der übertragenen Gene werden so verändert, dass die Steuerungselemente benachbarte Gene im Patientengenom nicht beeinflussen.
  • Ein gerichteter „ortspezifischer“ Einbau des Gens in einem bekannten Ort auf einem Chromosom der Zielzelle wird angestrebt; alternativ soll das übertragene Gen auch ohne Einbau in das Genom der Zielzelle bei Zellteilungen erhalten bleiben.
  • Immunreaktionen sollen verhindert werden, indem im Vektorpartikel vorhandene Proteine in der Dosis reduziert oder schneller abgebaut werden oder von einem für den Menschen unbekannten Virus hergeleitet werden.
  • Veränderungen der Oberflächenstrukturen der Vektoren sollen dafür sorgen, dass nur die für die Behandlung der Erkrankung notwendigen Zellen getroffen werden.
     

Mögliche Nebenwirkungen in der Gentherapie

Insertionsmutagenese
Sogenannte integrierende Vektoren haben den Vorteil, dass sie sich dauerhaft in das Genom einfügen – die Information der korrigierten Zellen bei der Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben wird, also nicht verloren geht. Der Nachteil ist, dass durch die Insertion benachbarte Gene, wie zum Beispiel Protoonkogene, angeschaltet (aktiviert) werden können und sich dadurch das Zellwachstum ändern kann. Im schlimmsten Fall kommt es zur Auslösung von Krebs. Das Ausmaß dieser Gefahr ist nach dem aktuellen Stand der Kenntnis sehr vom Kontext der Grunderkrankung, Gentransfermethode und klinischen Situation abhängig.

Immunogenität
Die Immunabwehr des Körpers ist ein großes Problem für die Gentherapie. Das Immunsystem kann freie Vektorpartikel, genetisch modifizierte Zellen und teilweise das eingeführte Genprodukt als fremd erkennen und abstoßen. Verbesserte Vektoren, eine kombinierte Stammzell-Gentherapie oder die zusätzliche Gabe von Medikamenten können Toleranz induzieren.

Silencing (Stilllegung)
Die Zelle verfügt über einen Mechanismus, negativ wirkende DNA über einen Selektionsmechanismus stillzulegen– die Methylierung. Ein Methylrest wird an einen Baustein der DNA gehängt. Das führt zur Blockierung des Promotors – das Steuerungselement für das Ablesen eines Gens. Die Information für das Gen kann nicht abgelesen werden, das Genprodukt wird nicht gebildet. Das Silencing kann bei einer Gentherapie auftreten und zum Funktionsverlust der genetisch modifizierten Zellen führen.

Mobilisierung
Wird ein Patient vom Wildtyp desselben Virus infiziert, das für eine Gentherapie verwendet wurde, so kann das Wildtypvirus den gentechnisch veränderten Vektor aus dem Genom heraus mobilisieren. Der Vektor könnte dann andere als die gewünschten Zellen erreichen. Das kann bedeuten, dass das therapeutische Gen in die falschen Zellen gelangt oder sogar an Dritte weitergegeben wird. Moderne virale Vektoren werden so konstruiert, dass das Risiko der Mobilisierung sehr unwahrscheinlich ist.

Rückschläge in gentherapeutischen Studien

1999
Der US-Amerikaner Jesse Gelsinger, der an einer erblich bedingten Fehlfunktion der Leber leidet, stirbt an einer heftigen Abwehrreaktion seines Immunsystems auf eine scheinbar zu große Dosis eines adenoviralen Vektors.
 
2002-2007
Vier Patienten mit X-SCID, die in Frankreich mit retroviralen Vektoren behandelt werden, erkranken Jahre nach erfolgreicher Therapie an Leukämie als nachgewiesener Folge der Gentherapie
 
2006
Mehr als 2 Jahre nach zunächst erfolgreicher Gentherapie ist der erste der CGD Patienten in der deutsch-schweizerischen Gentherapie-Studie nach bisherigen Analysen wahrscheinlich an einer schweren infektiösen Komplikation seiner Grunderkrankung verstorben. Die meisten der gentechnisch veränderten weißen Blutzellen haben ihre Funktion teils oder vollständig verloren. Die Ursache ist noch unbekannt. Bedauerlicherweise hat die Anzahl der restlichen genkorrigierten und somit funktionsfähigen weißen Blutzellen nicht mehr ausgereicht, die schwere Infektion erfolgreich zu bekämpfen.

Die gentherapeutische Forschung arbeitet intensiv daran, die Ursachen für diese Rückschläge zu erforschen und wirksame Präventionsmaßnahmen einzuführen.