[eLife]
Lea Krutzke, Reinhild Rösler, Ellen Allmendinger, Tatjana Engler, Sebastian Wiese & Stefan Kochanek
In der Publikation zeigen wir die Ergebnisse einer Studie, in welcher wir die beiden Adenovirus-Vektor-basierten SARS-CoV2 Impfstoffe ChAdOx1 nCov-19 und Ad26.COV2.S biochemisch und mittels Massenspektrometrie untersucht haben. Vier von vier der untersuchten Chargen des ChAdOx1 nCov-19 Vakzins wiesen erhebliche Verunreinigungen mit Proteinen der Produktionszelllinie sowie nicht-strukturellen viralen Proteinen auf. Das Spezifikationslimit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für diesen Impfstoff hinsichtlich akzeptabler Mengen Wirkstoff-fremder Proteine, wurde dabei um ein 25-faches bis teilweise über 100-faches überstiegen. Im Gegensatz dazu konnte für drei von drei untersuchten Chargen des Ad26.COV2.S Vakzins eine sehr hohe Reinheit bestätigt werden. Unsere Publikation weist unter anderem auf die Wichtigkeit der Verwendung validierter Nachweisverfahren zur Sicherstellung der Qualität von viralen Vektoren und Vakzinen für die klinische Anwendung hin.
[Nature Communications]
Alice Rovai, BoMee Chung, Qingluan Hu, Sebastian Hook, Qinggong Yuan, Tibor Kempf, Florian Schmidt, Dirk Grimm, Steven R. Talbot, Lars Steinbrück, Jasper Götting, Jens Bohne, Simon A. Krooss & Michael Ott
Die hereditäre Hämochromatose (HH) gehört mit einer Prävalenz 0,2 - 0,4% zu den häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen in Europa. In über 80% der Fälle liegt die homozygote C282Y-Mutation im HFE-Gen vor. Durch eine erhöhte intestinale Eisenresorption kommt es zu einer systemischen Eisenüberladung, die in der Folge Leberzirrhose, Kardiomyopathie und Diabetes mellitus verursachen kann. Die wichtigste Komplikation der HH ist das hepatozelluläre Karzinom. Häufig wird die Erkrankung erst nach einer Organmanifestation diagnostiziert. Die Therapie besteht in regelmäßigen Aderlässen und Chelatoren, die ein hohes Nebenwirkungspotenzial aufweisen. Es ist uns gelungen, die zugrundeliegende Punktmutation (c.845 G>A) mit Hilfe eines Adenin Base Editors in vivo im Mausmodell zu korrigieren. Die einmalige Gabe eines AAV8-Split Vektors führte zu einer Korrekturrate von über 10% und einer deutlichen Verbesserung der Eisenkonzentration in Blut und Leber. Aktuell arbeiten wir am Einsatz nicht-viraler Vektoren, um zukünftig eine zusätzliche Therapieoption für schwere Verläufe dieser und anderer Stoffwechselerkrankung bereitzustellen.
[Hepatology]
Nadja Meumann, Marti Cabanes-Creus, Moritz Ertelt, Renina Gale Navarro, Julie Lucifora, Qinggong Yuan, Karin Nien-Huber, Ahmed Abdelrahman, Xuan-Khang Vu , Liang Zhang , Ann-Christin Franke, Christian Schmithals, Albrecht Piiper, Annabelle Vogt, Maria Gonzalez-Carmona, Jochen T Frueh, Evelyn Ullrich, Philip Meuleman, Steven R Talbot, Margarete Odenthal, Michael Ott, Erhard Seifried, Clara T Schoeder, Joachim Schwäble, Leszek Lisowski, Hildegard Büning
Die Entwicklung neuer AAV-Kapside ist unsere Antwort auf den Bedarf an Vektoren, die anhand verbesserter Eigenschaften die aktuellen Einschränkungen in der Lebergentherapie überkommen. AAV-Kapside, die derzeit in der Klinik zum Einsatz kommen, müssen in hoher Dosierung eingesetzt werden um einen therapeutischen Nutzen zu vermitteln. Zudem ist die Translation präklinischer Ergebnisse, die in Tiermodellen gewonnen wurden, häufig nur eingeschränkt möglich. Die AAV2-basierten MLIV-Kapsidvarianten überkommen AAV2-limitierende Barrieren, vermitteln bereits unter moderater Dosis eine funktionelle Heilung von Hämophilie-B-Mäuse und weisen vergleichbare Transduktionseffizienzen in murinen und humanen Hepatozyten im humanisierten Mausmodell vor. Das hohe Potential der MLIVs für die Übertragbarkeit des therapeutischen Nutzens aus dem Labor zum Krankenbett ist von wesentlicher Bedeutung um das Repertoire an klinisch relevanten AAV-Kapsiden zu bereichern und die Effizienz und Sicherheit von AAV Vektor-vermittelten Gentherapien zu optimieren.