[Small]
Yi Lin, Ulrich Wilk, Jana Pöhmerer, Elisa Hörterer, Miriam Höhn, Xianjin Luo, Hongcheng Mai, Ernst Wagner, Ulrich Lächelt
Lin et al. berichten in ihrer Publikation von einem neuen nicht-viralen Trägersystem für Genom-editierende CRISPR/Cas9 Ribonukleoproteine und dessen Anwendung für eine Krebsimmuntherapie durch gezieltes Ausschalten von immunsuppressiven Genen in Krebszellen. Aufgrund des hohen Bedarfs vieler Tumorzellen an Folsäure (Vitamin B9), wird der Folatrezeptor häufig im Krebsgeschehen überexprimiert. Den Autoren ist es gelungen, die mit Cas9 Ribonukleoproteinen beladenen Nanokapseln über den Folsäure-Rezeptor gezielt in Tumorzellen einzuschleusen. Auf diesem Weg wurde das CRISPR/Cas9-System effizient in Folatrezeptor-exprimierende CT26 Kolonkarzinomzellen transportiert, um zwei Immuncheckpoint-Gene, die Tumore vor einer körpereigenen Immunabwehr schützen, auszuschalten. In den Tumoren in der Maus führte der gezielte duale in vivo knockout von PD-L1 (CD274) und PVR (CD155) zur vermehrten Tumorinfiltration von CD8+ zytotoxischen T-Zellen und einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums.
[Molecular Therapy Methods & Clinical Development]
Angela H. Braun, Annika M. Frank, Naphang Ho, Christian J. Buchholz
Mit der zunehmenden Etablierung von Gentherapien und viralen Vektoren in der klinischen Praxis ergeben sich Fragen zu deren Zusammenwirken mit konventionellen Arzneimitteln. Dasatinib wird als Tyrosinkinaseinhibitor bei Leukämien, insbesondere CML, als Alternative zu Imatinib eingesetzt. Die Publikation beschreibt, dass ruhende wie auch aktivierte T-Lymphozyten nach Behandlung mit Dasatinib deutlich empfänglicher für den Gentransfer mit CD3-targetierten lentiviralen Vektoren werden. Dies ließ sich auf eine verstärkte Anwesenheit des CD3-Rezeptorkomplexes auf der Zelloberfläche und nachfolgend gesteigerte Vektorpartikelbindung zurückführen. Daher trat der Effekt bei CD3-targetierten, nicht aber bei herkömmlichen Vektoren auf. Die Verwendung von Dasatinib in Kombination mit dem CD3-spezifischen Vektor stellt nun eine vielversprechende Alternative zur herkömmlichen Generierung von CAR-T-Zellen dar. Unter diesen Bedingungen kann die unabsichtliche Transduktion von Tumorzellen vermieden und zugleich eine Vielzahl funktionaler CAR-T-Zellen generiert werden.
[Gene Therapy]
Anna-Katharina Franke, Charlotte Wessolowski, Vanessa Thaden, Ingo Müller & Kerstin Cornils
Unsere Arbeit beschreibt zum ersten Mal die Funktionalität eines neuartigen chimären Antigenrezeptors (CAR), der auf der Bindung von C-Typ-Lektinen an Glykanstrukturen beruht. Unter Nutzung der Glykan-bindenden Domäne des Rezeptors CD301 haben wir einen neuartigen CAR-Typ entwickelt, der es zytotoxischen Effektorzellen ermöglicht, Tn- und Sialyl-Tn-Antigene auf Brustkrebszellen zu erkennen und die Zellen so spezifisch und effektiv zu eliminieren. Unser neuartiges LEC-CAR-Konzept bietet mehrere Vorteile gegenüber normalen Antikörper-basierten CARs: breitere Anwendbarkeit, kurze Generierungszeit und geringe Immunogenität. Dieser innovative Ansatz stellt einen neuen Therapieansatz für Krebsentitäten dar, für die kein Antikörper-CAR zu Verfügung steht.