[Molecular Therapy]
Juliane W. Schott, Peixin Huang, Michael Morgan, Jennifer Nelson-Brantley, Ally Koehler, Bryan Renslo, Hildegard Büning, Athanasia Warnecke, Axel Schambach, Hinrich Staecker
Lentivirale Vektoren (LV) haben sich in diversen Organsystemen als effiziente Gentherapie Vehikel etabliert. Im Innenohr waren sie bisher nicht erfolgreich. Mit Hörverlust als dem häufigsten sensorischen Defizit bei >50% genetischer Ursache ist das Innenohr ein wichtiges Zielorgan für Gentherapie. LV könnten hier aufgrund ihrer hohen Kodierungskapazität auch die sehr großen unter den >150 für Hör-/Balanceverlust ursächlichen Gene transferieren.
Unsere LV Plattform erzielte erstmalig eine effiziente Transduktion diverser Zielzellen im Innenohr und konnte auch die 6,7kB cDNA des Gens MYO7A übertragen. MYO7A Mutation führt im Menschen zu Usher Typ1B (USH1B), einem Syndrom aus angeborener Taubheit, Balancedefekt und Erblindung. LV-MYO7A Gentherapie im homozygoten USH1B Mausmodell erzielte eine signifikante Balance- und partielle Hörverbesserung. Late-onset Hörverlust in heterozygoten Tieren konnte durch die Gentherapie vollständig verhindert werden. Unsere LV Plattform hat somit das Potenzial, hereditäre Innenohrdefekte in Zukunft gentherapeutisch zu adressieren und auch für Balancedefekte eine derzeit nicht vorhandene Behandlungsoption zu bieten.
[Journal for ImmunoTherapy of Cancer]
Shifaa M. Abdin, Daniela Paasch, Arnold Kloos, Marco Carvalho Oliveira, Mi-Sun Jang, Mania Ackermann, Andriana Stamopoulou, Philipp J Mroch, Christine S Falk, Constantin S von Kaisenberg, Axel Schambach, Michael Heuser, Thomas Moritz, Gesine Hansen, Michael Morgan and Nico Lachmann
Makrophagen sind wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunantwort und wesentlicher Regulator des Tumor-Mikromilleus. Aufgrund dieser Relevanz sind sie attraktive Ziele für neuartige, Zell & Gentherapeutische Therapien, welches die Entwicklung von gentechnischen, mit chimären Antigenrezeptoren (CARs) veränderten Makrophagen miteinschließt. Die nominierte Publikation zeigt eindrucksvoll den potentiellen Einsatz und Wirkung von therapeutischen aus humanen iPSC-abgeleitete CAR-Makrophagen (CAR-iMacs) zur Bekämpfung von CD19+ Patienten Krebszellen in Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie. Die Autorinnen nutzen einen modernen gentechnischen Ansatz, um die CAR-Expression in iMacs aufrechtzuerhalten, während sie skalierbare Produktionstechniken unter Verwendung eines Bioreaktors zur kontinuierlichen CAR-iMac Produktion einsetzten. Neuste Einblicke zeigten eine anhaltende pro-inflammatorische Signatur und adaptive Immunzellaktivierung. Die veröffentlichte Technologie in Kombination mit dem Potenzial, Makrophagen neu zu programmieren und diese Zellen in skalierbaren Mengen herzustellen, eröffnet neue Wege für moderne Krebstherapien.
[Biomaterials]
Samuel A. Theuerkauf, Elena Herrera-Carrillo, Fabian John, Luca J. Zinser, Mariano A. Molina, Vanessa Riechert, Frederic B. Thalheimer, Kathleen Börner, Dirk Grimm, Petr Chlanda, Ben Berkhout, Christian J. Buchholz
Der präzise Gentransfer in Therapie-relevante Zellen ist von höchster Relevanz für die Gentherapie. Bisherige Erfolge in dieser Richtung sind auf die Erkennung eines einzigen Zelloberflächenmarkers durch die Vektorpartikel begrenzt. Hier wurden AAV-Vektoren so modifiziert, dass sie Zellen präferieren, welche durch die Kombination zweier Marker (CD4 und CD32a) charakterisiert sind. Zu solchen Zellen gehören chronisch mit HIV infizierte Reservoirzellen. AAVs, welche beide Marker mit hoher Affinität binden, transduzierten CD4/CD32a-doppelpositive Zellen mit viel höherer Effizienz als einfachpositive Zellen, selbst wenn sie in geringsten Mengen im Blut vorhanden waren. Diese deutliche Präferenz bestätigte sich in einem Mausmodell mit doppelt-positiven Zellen im Knochenmark. Mit einer auf das HIV-Genom ausgerichteten CRISPR/Cas-Kassette ausgestattet, verhinderten die Vektoren die HIV-Replikation. Die Daten liefern den ersten Konzeptnachweis AAV-Vektoren so zu modifizieren, dass sie bei der Rezeptorerkennung der Booleschen UND-Logistik folgen und der Gentransfer auf durch zwei Marker definierte Zielzellen ausgerichtet wird.