Preisträger Q4, 2024
(1) Degradation and stable maintenance of adeno-associated virus inverted terminal repeats in E. coli
Dinh To Le and Marco Radukic
Marco T Radukic, Dinh To Le, Timo Krassuski, Philipp Borchert, David R F Leach, Kristian M Müller
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Als Ausgangsmaterial für Gentherapien dienen oft Plasmide, die DNA-Motive mit palindromen und repetitiven Eigenschaften tragen, wie die sogenannten invertierten terminalen Wiederholungen („inverted terminal repeats“, ITRs) des Adeno-assoziierten Virus (AAV). Diese Motive werden in bisher üblichen Prozessen von E. coli nicht zuverlässig repliziert und erfahren Deletionen. Dies wirkt sich negativ auf die Produktion und Qualität rekombinanter AAV aus, den bevorzugten Genfähren für die Genersatztherapie. Mithilfe direkter Einzelmolekülsequenzierung von Plasmid-kodierten ITR-Sequenzen gelang es Radukic et al. optimierte Wachstumsbedingungen und spezielle E. coli Stämme zu identifizieren, die stabil ITRs in Plasmiden erhalten, und eine verschobene Fehlpaarung („slipped misalignment“) während der Plasmidreplikation als Ursache für die Deletionen zu identifizieren. Mit solchen intakten ITRs produzierte AAVs zeigten eine höhere Ausbeute und höhere genomische Reinheit. Die Arbeit kombiniert somit geschickt Grundlagenforschung bakterieller Genetik und Virologie mit einem unmittelbaren Mehrwert für die patientennahe Gentherapieentwicklung.
(2) Anti-Mesothelin CAR-NK cells as a novel targeted therapy against cervical cancer
Robert Polten and Ivana Kutle
Ivana Kutle, Robert Polten, Jan Lennart Stalp, Jens Hachenberg, Felix Todzey, Ralf Hass, Katharina Zimmermann, Juliane von der Ohe, Constantin von Kaisenberg, Lavinia Neubert, Jan C. Kamp, Dirk Schaudien, Ann-Kathrin Seyda, Peter Hillemanns, Rüdiger Klapdor, Michael Alexander Morgan, Axel Schambach
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Während CAR-T Zelltherapien vielversprechende Erfolge bei hämatologischen Tumoren erzielt haben, schreiten vergleichbare Fortschritte bei soliden Tumoren bisher langsamer voran. Die vorliegende Studie adressiert dieses Defizit im Bereich der gynäkologischen Karzinome durch die erfolgreiche Entwicklung und präklinische Validierung von anti-Mesothelin CAR-NK-Zellen, die aus verschiedenen Zellquellen stammen und mittels alpharetroviraler Vektoren genetisch modifiziert wurden. Die Wahl von alpharetroviralen Vektoren stellt einen innovativen Ansatz dar, um sicherere Gentherapien zu ermöglichen. Die modifizierten NK-Zellen zeigen hohe Effektivität gegen Gebärmutterhalskrebszellen in 2D- und 3D-Spheroid-Modellen, welche durch die Kombination mit Chemotherapie verstärkt wird und das Potenzial für Synergien zwischen gentherapeutischen und klassischen Therapien unterstreicht. Mittels CRISPR-Cas9 wurde Mesothelin auf Zielzellen eliminiert, um die Spezifität der CAR-NK Zellen zu evaluieren. Diese Arbeit liefert wichtige Grundlagen für zukünftig verbesserte Gen- und Immuntherapien für solide Tumoren.
(3) A novel hyperactive variant of the Sleeping Beauty transposase facilitates non-viral genome engineering
Matthias Ochmann
Matthias Thomas Ochmann, Csaba Miskey, Lacramioara Botezatu, Nicolás Sandoval-Villegas, Tanja Diem, Zoltán Ivics
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Das Dornröschen-Transposon-System (SB) ist ein nützliches Werkzeug für genetische Anwendungen, einschließlich der Gentherapie. Wir haben eine hyperaktive Variante der SB100X-Transposase entdeckt, die aus einer spezifischen Aminosäuresubstitution (Q124C) resultiert und eine ∼2-fache Steigerung der Transpositionsaktivität in verschiedenen menschlichen und murinen Zellen aufweist. Position 124 befindet sich am äußersten Rand der Linker-Region, die die DNA-bindenden und katalytischen Domänen der Transposase verbindet. Im Einklang mit einer Rolle des Linkers in einem autoregulatorischen Mechanismus, der als Überproduktionshemmung (OPI) bezeichnet wird, zeigen wir, dass sich die Hyperaktivität von Q124C bei hohen Konzentrationen der Transposase manifestiert. Der hyperaktive Phänotyp von Q124C kann mit Merkmalen anderer vorteilhafter Mutationen (z. B. einem sichereren genomweiten Integrationsprofil) in der SB-Transposase kombiniert werden. Die neuartige Transposase könnte den Nutzen des SB-Transposon-vermittelten Genome Engineering in präklinischen und klinischen Anwendungen erhöhen.
Preisträger 2024
Preisträger 2020-2023
Berechtigungen und Verfahren
Award
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Auszeichnung von bis zu 3 hochrangigen Gentherapiepublikationen von DG-GT Mitgliedern pro Quartal.
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Erstautor*innen erhalten ein Zertifikat und ein Preisgeld in Höhe von insgesamt 500 €, sowie eine einjährige Mitgliedschaft in der DG-GT, sollten sie nicht bereits Mitglieder sein.
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Berechtigung
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Erst-, Letzt- oder korrespondierende(r) Autor*in der Publikation muss zum Vorschlagszeitpunkt (Quartalsende) DG-GT Mitglied sein (bei Co-Autorenschaften ist es ausreichend, wenn ein(e) Erst-, Letzt- bzw. korrespondierende(r) Autor*in DG-GT Mitglied ist). Der Beitragspflicht muss nachgekommen sein.
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Eingereichte Publikationen müssen wichtige Themen der Gentherapie behandeln.
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Eingereichte Publikationen müssen in dem entsprechenden Quartal erschienen sein (entscheidend ist der Termin der Online-Veröffentlichung).
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Publikationen, die bereits einen Preis erhalten haben, dürfen nicht eingereicht werden.
Verpflichtungen der Preisträger
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Der Preis wird auf der Webseite der Preisträger verkündet.
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Preisträger*innen stellen ein Foto und einen kurzen Text für die DG-GT Webseite zur Verfügung.
Vorschlags- und Auswahlverfahren
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Deadline für Vorschläge von Publikationen ist jeweils der 10. des Monats nach Quartalsende (10.4., 10.7., 10.10., 10.01., jeweils 24 Uhr).
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Vorschläge sind von Erst-, Letzt- bzw. korrespondierender/m Autor*in (DG-GT-Mitglied) oder von anderen DG-GT Mitgliedern über das on-line Portal auf der DG-GT Webseite einzureichen (neu!): https://www.dg-gt.de/poq-submission. Es ist in jedem Fall eine kurze Begründung zur Relevanz der Publikation beizufügen, die im Falle eines Awards für die DG-GT Webseite verwendet wird (auf Deutsch, max. 1200 Zeichen einschl. Leer- und Satzzeichen).
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Die Auswahl der besten „Papers-of-the-Quarter“ erfolgt durch den Vorstand und den Beirat der DG-GT. Vorstands- und Beiratsmitglieder mit Interessenskonflikten sind von dem Auswahlverfahren ausgeschlossen.